No. 237
GARD(ゲノム調整放射線量)の後ろ向きコホートベース研究

A genome-based model for adjusting radiotherapy dose (GARD): a retrospective, cohort-based study.

Scott JG, Berglund A, Schell MJ et al.
Lancet Oncol. 2017 Feb;18(2):202-211.
doi: 10.1016/S1470-2045(16)30648-9.

背景

放射線治療は癌治療に多く用いられるが、いまだPrecision Medicineの時代には至っておらず、腫瘍内および腫瘍間の生物学的差異に基づいて線量を調整する方法は行われていない。我々は、患者毎の放射線感受性遺伝子の特徴が、最適な放射線照射線量を決定するために使用できるかどうか評価することを目指した。

方法

　腫瘍内の10個の遺伝子発現からなる放射線感受性指数(RSI)およびLQモデルの組み合わせで、ゲノム調整放射線量(GARD)を計算した。GARD値が高値であると、高い放射線治療効果が予測される。
まず米国フロリダ州のMoffitt Cancer Centerで行われている、前向き観察研究のTotal Cancer Care(TCC)コホートのデータを用い、標準的な線量で治療された20種類の原発腫瘍からGARD値を計算した。
また多変量Coxモデルを用い、GARD値が独立した予後因子となるかの検証として、5つのコホート(Erasmus Breast Cancer Cohort 263例、Karolinska Breast Cancer Cohort 77例、Moffitt Lung Cancer Cohort 60例、Moffitt Pancreas Cancer Cohort 40例、The Cancer Genome Atlas Glioblastoma Patient Cohort 98例)を用いて検討した。

結果

まずTCCコホートからの8271個の組織サンプルについてGARD値を計算した所、疾患毎にほぼ均一な線量の照射がなされたにも関わらず、幅広いGARD値が得られた。
GARD値の中央値は膠芽腫および肉腫で低く、子宮頸癌および中咽頭癌で高値を示した。
またGARD値は方法に示した5つのコホートにおいて、独立した予後予測因子となる事が示された。一例として、Erasmus Breast Cancer Cohortでは、GARD値が高い患者群は、低い群に比べ、有意に高い5年無再発生存が得られた(HR 2.11、95% C.I. 1.13-3.94, p=0.018)。

結論

GARD値に基づいた臨床モデルは、腫瘍への放射線線量の個別化を可能にすることができ、放射線腫瘍学においてゲノムに基づいた臨床試験を設計するためのフレームワークを提供できる可能性がある。

コメント

腫瘍内の10個の遺伝子発現(AR, c-Jun, STAT1, PKC-beta, RelA, cABL, SUMO1, PAK2, HDAC1, IRF1)から計算される放射線感受性指数(RSI)と、実際に照射した線量の組み合わせで計算されるGARD値が、20種類の異なる原発腫瘍に適応可能である事を示している。

具体的なGARD値の中央値を比較すると、

高線量グループ－子宮頸癌・中咽頭癌＞前立腺癌・子宮体癌・中咽頭以外の頭頚部癌
中線量グループ－肺扁平上皮癌＞肺腺癌・浸潤性乳管癌＞膀胱癌・皮膚癌＞黒色腫＞甲状腺乳頭癌＞膠芽腫・肉腫
低線量グループ－食道腺癌＞胃腺癌＞結腸癌・直腸癌・腎癌＞膵癌

などとなっており、臨床的に経験している治療感受性にほぼ近い結果となっている

その他、5つの臨床コホートのデータを用いてValidation studyを行い、GARD値が独立した有意な治療効果予測因子となる事を証明している。
この研究は、腫瘍の放射線感受性予測にのみ焦点を当てているものであり、実臨床においては、抗がん薬・分子標的薬・免疫チェックポイント阻害薬などの効果予測、正常組織の有害事象予測などの組み合わせが必要と思われ、放射線生物学的なアプローチを用いた個別化放射線治療の実践は、まだ道のり半ばといった印象である。

Evidence Level Ⅲ
PMID 27993569.

(札幌医科大学・染谷 正則)