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公益社団法人日本放射線腫瘍学会

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（2025年03月更新）

No.284
PD-L1 siRNA搭載ホウ素ナノ粒子による標的がん放射線療法と免疫療法

S. Deng, L. Hu, G. Chen, J. Ye, Z. Xiao, T. Guan, S. Guo, W. Xia, D. Cheng, X. Wan,* K. Cheng,* and C. Ou*, Adv. Mater., 2419418 (2025)
https://doi.org/10.1002/adma.202419418

この研究のポイント

  1. ホウ素中性子捕捉療法（BNCT）と免疫療法（PD-L1 siRNA）を組み合わせた新しい治療戦略の提案。
  2. ホウ素10（10B）含有ポリマーとPD-L1 siRNAを自己組織化したナノプラットフォーム（10B/siPD-L1）の開発。
  3. 腫瘍選択的な10B蓄積とT細胞の保護による腫瘍細胞選択的な殺傷効果。
  4. 腫瘍免疫の活性化による遠隔転移の抑制（アブスコパル効果）を実証。

本論文の概要

  1. cRGD-PEG-PME-PBOBの機能的3セグメントの役割
    • ① cRGD-PEGセグメント：腫瘍細胞選択的ターゲティング
      • * cRGD（環状アルギニルグリシルアスパラギン酸）は、腫瘍細胞や腫瘍血管内皮細胞に高発現し、T細胞や正常細胞では発現レベルが低いインテグリンαvβ3受容体に特異的に結合するペプチドで、腫瘍細胞選択的なナノ粒子の取り込みを促進される。
    • ② PMEセグメント：ナノ粒子の安定化と細胞内送達
      • * PME（ポリエーテル変性セグメント）にはチオール基（-SH）が含まれ、これが酸化されることでジスルフィド結合（S-S）を形成し、ナノ粒子が安定化する。
      • * 一方、腫瘍細胞の細胞質には還元環境（グルタチオン（GSH）など）が存在するため、ナノ粒子が細胞内で解離し、PD-L1 siRNAと10Bポリマーを効率的に放出する。
    • ③ PBOBセグメント：10Bの腫瘍内保持
      • * PBOB（ベンゾボラゾール含有ポリマー）は、腫瘍細胞内の糖鎖と特異的に結合することでナノ粒子内の10Bを腫瘍細胞内に長時間保持し、BNCTの効率を向上させる。
  2. 腫瘍細胞選択的な取り込みと保持
    • ① 10B/siPD-L1ナノ粒子は腫瘍細胞に特異的に取り込まれ、周囲のT細胞や正常細胞への影響を最小限に抑えた。
    • ② マウスのトリプルネガティブ乳がん由来4T1腫瘍細胞では、10Bの蓄積量が正常細胞と比較して3.7～4.9倍高かった。
    • ③ PD-L1 siRNAは腫瘍細胞内に選択的にデリバリーされ、BNCTによるPD-L1の発現増加を抑制した。
  3. BNCTのDNA損傷増強と腫瘍細胞の選択的死滅
    • ① BNCT単独では腫瘍細胞内のPD-L1が上昇し、DNA修復関連遺伝子（BRCA1、MRE11、RAD50）が活性化されていたが、10B/siPD-L1ナノ粒子の併用により、PD-L1の発現が抑制され、DNA損傷が増強された。
    • ② γH2AX（DNA損傷マーカー）の発現が有意に増加し、腫瘍細胞のアポトーシスが促進された。
    • ③ BNCTによる腫瘍細胞の殺傷は、T細胞をほぼ損傷せずに実現された。
  4. 免疫応答の活性化とアブスコパル効果
    • ① BNCT単独ではPD-L1の発現増加による免疫抑制が観察されたが、PD-L1 siRNAの併用によりCD8+ T細胞の活性が向上した。
    • ② カルレティキュリン（calreticulin）の発現上昇、ATPおよびHMGB1の放出増加が確認され、免疫原性細胞死（immunogenic cell death）が促進された。
    • ③ 樹状細胞の成熟が顕著に増加し、腫瘍内のCD8+ T細胞浸潤が強化された。
    • ④ 遠隔腫瘍（アブスコパル効果）への影響：
      • * 2つの腫瘍を持つマウスモデルにおいて、BNCT単独では遠隔腫瘍の抑制が限定的だったが、10B/siPD-L1ナノ粒子の併用により遠隔腫瘍の増殖が96%抑制された。
      • * 肺転移モデルにおいても、BNCT単独では転移抑制効果が不十分だったが、10B/siPD-L1ナノ粒子の併用により肺転移の進行が著しく抑制され、生存率が向上した。
  5. 治療の安全性と臨床応用の可能性
    • ① BNCTにより腫瘍選択的な殺傷が可能であり、正常組織への影響が少なかった。
    • ② 治療後の血液検査・組織学的解析において、著しい毒性は確認されなかった。
    • ③ このナノプラットフォームは、BNCTの臨床応用を加速する新たなボロン薬剤としての可能性を持つ。

本研究では、BNCTと免疫療法を組み合わせた新たなナノプラットフォーム（10B/siPD-L1ナノ粒子）を開発し、腫瘍特異的な治療効果を実証した。このナノ粒子は、BNCTのDNA損傷を高めるだけでなく、PD-L1 siRNAによって免疫抑制を抑え、抗腫瘍免疫を活性化する。特に、腫瘍選択的なダメージと、免疫応答の増強による遠隔転移の抑制（アブスコパル効果）の実現が、本治療法の大きな成果である。今後、 BNCTの臨床応用を加速させるための新規10B薬剤としての可能性について、さらなる研究が期待される。

松本 孔貴・筑波大学（生物部会・学術WG）

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